Alla stazione di Evansville, in Indiana, Michael e Lincoln aspettano Sara mentre Kellerman riceve una nuova telefonata da parte della Reynolds. Michael viene a sapere da Sara delle torture a cui è stata sottoposta dall'ex-agente dei servizi segreti e sta per strangolarlo ma l'uomo lo convince a desistere perché è l'unico in grado di aiutarli. Dice di sapere a cosa appartiene la chiave che Sara ha con sé: una cassetta porta sigari presso un club per fumatori di Chicago. Mahone riceve delle segnalazioni di un uomo simile a Haywire che ha compiuto un omicidio a Algoma, in Wisconsin. Kim lo informa che anche Patoshik dovrà però essere eliminato. Kellerman, facendo finta di dover trasportare un pericoloso evaso, riesce a farsi dare un'intera carrozza di un treno diretto a Chicago. Mahone, informato di non avere più l'ultima parola riguardo al da farsi con la sua task-force, fa liberare Bellick e lo incarica di catturare i fuggitivi, partendo da Haywire. Sul treno Sara non riesce a non pensare alle torture subite da Kellerman e, dopo aver fatto allontanare con una scusa Michael, aggredisce Kellerman tentando di strangolarlo ma venendo fermata da Lincoln. Dede, la figlia di C-Note, non si sente bene a causa della malattia ai reni di cui soffre e non riesce a mangiare. Prima che i due possano uscire dalla tavola calda vengono fermati da un rapinatore. Kellerman riceve una nuova telefonata da parte della Reynolds che è disposta a offrirgli la carica di Capo dello Staff in cambio della consegna dei fratelli fuggitivi. Mentre Michael e Sara vivono un momento di intimità, il treno frena bruscamente a causa di un blocco dei binari da parte delle forze dell'ordine. Bellick si reca nella casa di Sasha per chiederle informazioni su Haywire e riesce facilmente a rintracciarlo. C-Note riesce a gestire la delicata situazione col rapinatore e, dopo aver confessato di essere un evaso, viene aiutato a fuggire prima dell'arrivo delle forze dell'ordine. T-Bag continua a tenere in ostaggio la famiglia di Susan Hollander e riesce persino a gestire un pranzo con una vicina di casa senza destare sospetti. Resosi conto che la vita lì sarebbe però impossibile, decide di trasferirsi con l'intera "famiglia". Michael, Lincoln, Sara e Kellerman riescono con uno stratagemma a scendere alla stazione di Chicago come da programma. Arrivati in città, si dirigono presso il club. Kellerman riceve un'ulteriore telefonata della Reynolds ma intuisce che non era la donna a parlargli ma un sintetizzatore vocale ideato da Kim a cui riferisce di essersi giocato il posto. Michael decide di accompagnare Sara nel misterioso locale e qui le dice che prova i suoi stessi sentimenti. Mahone raggiunge Haywire che nel frattempo è salito su una torre. Qui il federale lo convince a suicidarsi; Haywire si lancia infatti nel vuoto.
