Александр и Чезаре наконец примирились, и Папа Римский показывает, что армии его были усилены и повторно снабжены деньгами, которые удалось сэкономить от Крестового похода и собрать с Юбилея. Теперь Борджиа готовы двигаться против своих врагов Сфорца и готовы сделать первый шаг к конечной цели: вырезать наследственное королевство через сердце Италии. Чезаре направляет свою внушающую страх армию на осаду замка Форли. Катерина полна решимости сопротивляться, несмотря на артиллерийский обстрел и опасность голода в суровую зиму. Микелетто появляется из тени; его разбитое сердце ещё не позволяет ему вернуться на службу к Чезаре, но он поведал последнему о слабых местах в обороне Форли. Вернувшись в Рим, молодой человек считает, что Альфонсо стал ещё более агрессивным, и подумывает его убить. Но обстоятельства становятся смертельными, когда между ним и пьяным зятем вспыхивает драка. Доктор сообщает, что тот, безусловно, умрёт в течение нескольких дней медленно и мучительно. Лукреция пытается облегчить страдания мужа, прибегая к своим микстурам. Чезаре поклялся, что теперь она будет его навсегда.
