Principalul mister al sezonului patru se învârte în jurul Juliet Sharp, o fată secretoasă ce deține o agendă împotriva Serenei care implică trecutul ei. A doua jumătate a sezonului se bazează pe complicațiile noii relații găsite a Serenei cu fostul ei profesor Colin, Chuck încearcă să recâștige controlul asupra Bass Industries de la Russell Thorpe și prietenia tot mai mare dintre Dan și Blair. Sezonul se concentrează, de asemenea, pe trădările trecute ale lui Lily care se întorc să o bântuie; Relația tumultoasă a lui Chuck și Blair după despărțirea lor; prietenia din ce în ce mai deteriorată a lui Dan și Vanessa; și sosirea vărului Serenei, Charlie Rhodes, în Upper East Side. Până la sfârșitul sezonului, Blair l-a ignorat pe Chuck, Dan i-a spus Vanessei că nu mai sunt prieteni, iar Serena se află pe această cale.
